非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）是指血清睾酮在去势水平下发生PSA进展，且传统影像学检查未发现远处转移的前列腺癌1。NM-CRPC患者，尤其是PSA倍增时间（PSADT）小于等于10个月的患者，在疾病发展过程中极易出现转移病灶并最终导致患者死亡2。因此，延缓出现远处转移是NM-CRPC临床治疗中的重要目标。 2018年4月，新型雄激素受体拮抗剂阿帕他胺用于NM-CRPC患者的大型III期临床研究SPARTAN发表于《新英格兰》杂志。同年，FDA批准阿帕他胺用于高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌患者，去年9月该适应症也已在中国获批。在数月前的ASCO大会上，SPARTAN研究长期随访后的OS最终数据也尘埃落定。接下来会和大家详细解读一下SPARTAN研究。 研究概览 1.研究设计 SPARTAN研究3是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验，评估阿帕他胺+ADT 治疗 NM-CRPC 的有效性和安全性。研究共入组了 1207 例NM-CRPC患者， 按照2：1的比例随机分配到阿帕他胺+ADT组和安慰剂+ADT组，治疗直至病情进展或出现不可接受的治疗相关毒性，或至治疗结束。 该研究入组的患者为PSADT≤10个月的NM-CRPC患者，其中允许低于髂分叉的小于2cm的盆腔淋巴结。研究的主要终点为无转移生存期（MFS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、至症状进展时间、总生存期（OS）和至进行细胞毒性化疗的时间。探索性终点包括至PSA进展时间（TTPP）、PSA应答率以及至第二次疾病进展的时间（PFS2）（图1）。 图1 SPARTAN研究设计 2.研究结果 主要研究终点结果显示，阿帕他胺相比于单纯ADT治疗可显著延长患者的无转移生存期达24.3个月（40.5个月vs 16.2个月），降低了NM-CRPC 患者72% 远处转移或死亡风险（HR=0.28; 95%CI，0.23-0.35; P <0.001）（图2）。 次要研究终点OS结果显示，阿帕他胺组相比于安慰剂组的中位OS显著延长了14个月（73.9 个月 vs 59.9 个月，HR=0.784，P = 0.0161）。在达到主要终点的结果之后，研究进行了揭盲，76名（19%）的安慰剂组患者转组到阿帕他胺组，在病情进展后，患者可以接受免费的醋酸阿比特龙+泼尼松，同时继续随访以完善OS数据。若剔除研究揭盲后转组患者的影响，阿帕他胺组的OS获益达到21.2个月（73.9 个月vs 52.8个月，HR=0.685，P = 0.0002）（图3）4。 从PSA变化情况来看（图5），阿帕他胺组相比于安慰剂组的中位至PSA进展时间延长了36.8个月，降低了93%的PSA进展风险（HR=0.07; 95%CI, 0.06-0.09; P＜0.0001）。除此之外，阿帕他胺组的PSA应答率为93%，且66%的患者PSA可下降≥90%；40% 的患者PSA 可降到0.2 ng/mL以下5。由此可以看出，阿帕他胺能够使NM-CRPC患者的PSA得到有效的控制。 图5 SPARTAN研究TTPP及PSA应答结果 PFS2是指患者从随机入组到接受第一种后续治疗后出现研究者认定的疾病进展（如PSA进展、影像学进展或临床进展）或死亡的时间。阿帕他胺组中有210/412（51%）的患者接受了阿比特龙/恩杂鲁胺的后续治疗，安慰剂组中有221/323（68%）的患者接受了阿比特龙/恩杂鲁胺的后续治疗3。接受阿帕他胺治疗的患者相比于安慰剂，至后续治疗进展时间的更长（55.6个月 vs 41.8个月，HR=0.55; 95％CI，0.46-0.66; P <0.0001）4，证实了早期使用阿帕他胺可以使患者的临床获益持续存在（图6）。 图6 SPARTAN研究接受后续治疗的患者及PFS2结果 安全性数据显示，阿帕他胺组大部分的不良事件为1-2 级，且阿帕他胺组的药物暴露时间显著长于安慰剂组。需要关注的不良事件为皮疹、疲乏、关节痛、体重减轻、跌倒和骨折。 生活质量数据显示（图7），安慰剂组的生活质量与基线时相比出现恶化，而阿帕他胺可以维持患者较好的生活质量7。 图7 SPARTAN研究生活质量FACT-P评分 3.研究结论 一线使用阿帕他胺联合ADT治疗高危转移风险的NM-CRPC患者能够显著延迟出现远处转移，给患者带来明显的生存获益，且安全性良好。基于SPARTAN研究的结果，FDA批准阿帕他胺用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺。欧洲泌尿学科学会（EAU）指南、美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、美国泌尿外科学会（AUA）指南等，也均将阿帕他胺联合ADT治疗作为高危转移风险的NM-CRPC治疗方案的I类推荐或者强推。 专家点评 非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）是一个客观存在的、独立的临床疾病状态，这一概念由前列腺癌协作组（PCWG）在2016年的第三次标准更新工作会议中首次提出8。其诊断需满足：“去势抵抗”及“传统影像学无转移”两个要点，但其实在临床工作中，不少专家都反映没有遇到过NM-CRPC的患者，我国的PC-follow数据库统计也显示出我国NM-CRPC患者仅占所有CRPC患者的14.3%9，要低于欧美国家。导致NM-CRPC的诊断率偏低的原因其实有两个方面，一是我国患者多是有症状才就诊，大部分患者在就诊时就已经出现了转移；另外对于局限局晚期使用持续内分泌治疗的患者，我们的随访也不够及时，以至于PSA都升到很高了，直到已经发生了转移才诊断CRPC，这就错过了NM-CRPC的诊断时机。这提示了我们，在临床中应该进行规范的PSA随访和影像学监测，以便识别早期的CRPC患者，从而尽早为其提供更有效的治疗方案。 目前我国NM-CRPC患者的主要治疗方式仍为传统内分泌治疗，而无论是ADT或是CAB，对于高危NM-CRPC的疗效都十分有限，并不能有效延缓远处转移的发生。阿帕他胺的出现为高危NM-CRPC患者的治疗带来了根本的改变，SPARTAN研究显示出阿帕他胺能够维持无转移时间（MFS）维持长达40.5个月。但随着PSMA PET/CT的逐渐普及，临床中我们发现传统影像学阴性的NM-CRPC患者有近一半存在着微小转移灶，那么此时阿帕他胺对于这部分患者是否还能显著延缓转移呢？2019年EAU大会上Boris教授对阿帕他胺治疗这一类患者的疗效进行了报道，结果显示，阿帕他胺对于PSMA PET-CT检测出远处转移，而传统影像学阴性的NM-CRPC患者有良好的MFS获益10。 尽管阿帕他胺显示出了在NM-CRPC阶段的显著获益，我们一部分医生还是会顾虑，将其用在NM-CRPC阶段，那么在疾病再次进展之后还能用什么药，再用新型内分泌药物是否依旧有效呢？在SPARTAN研究中，阿帕他胺组和安慰剂组的患者在疾病进展之后分别有51%和68%的患者选择了阿比特龙或恩扎鲁胺的后续治疗3， 2019年ESMO大会上发表的PFS2结果显示，在安慰剂组有更大比例的患者接受后续新型内分泌治疗的情况下，阿帕他胺组延长了后续治疗的进展时间，证实了在疾病进展后使用新型内分泌药物仍旧是有效的。这一结果可能与使用阿帕他胺的低AR突变率有关，早期使用阿帕他胺进行治疗，可以在不增加AR突变的同时更好地控制疾病进展，使患者在mCRPC阶段也能持续获益。除此以外，在数月前的ASCO大会上公布的OS最终数据，阿帕他胺组患者的中位OS长达73.9个月，这样超长期的获益结果可以说是为阿帕他胺治疗NM-CRPC患者的疗效给出了完美的答卷。 在阿帕他胺联合ADT治疗NM-CRPC患者显示出了显著获益的同时，阿帕他胺的另一项用于治疗所有类型的mHSPC患者的大型III期研究TITAN也显示出了明显改善患者的总生存以及影像学无进展生存的结果，基于此研究阿帕他胺在mHSPC的适应症在国内也已经进入国家药品监督管理局（NMPA）优先审评名单。非常期待阿帕他胺能够尽早在更广泛的疾病阶段应用，让我们的前列腺癌患者活得更长，活得更好。 专家简介 胡志全 教授 医学博士，教授，主任医师，博士生导师，华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科。 中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员，中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会常委，中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会常委、微创学组副组长，海峡两岸医药卫生交流协会泌尿外科专业委员会常委，湖北省医学会泌尿外科分会肿瘤学组副组长，湖北省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤分会副主任委员，湖北省泌尿外科研究所肿瘤研究室主任，武汉市中西医结合学会泌尿外科分会副主任委员、SIU委员。《肿瘤防治研究》编委、《现代泌尿生殖肿瘤杂志》编委、《临床泌尿外科编》《中华医师杂志（电子版）》编委。 【参考文献】 
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